5 Fatti sul nucleoside di adenosina e sul nucleoside fosforamidite

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Nucleoside di adenosina

L'adenosina nucleoside si trova in natura in forme diversificate. È costituito da una base azotata adenina legata a uno zucchero ribosio a cinque atomi di carbonio attraverso un legame β-N9-glicosidico. L'adenosina è presente negli acidi nucleici come il DNA e l'RNA, considerati il ​​materiale genetico in ogni forma di vita. L'adenosina è presente anche in diverse biomolecole essenziali come l'adenosina monofosfato (AMP), l'adenosina difosfato (ADP) e l'adenosina trifosfato (ATP). L'AMP, l'ADP e l'ATP agiscono come vettori energetici nella maggior parte dei processi biochimici. L'ATP è spesso considerato la valuta energetica della cellula.

Un altro derivato dell'adenosina, l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP), è attivamente coinvolto nelle vie di trasduzione del segnale e in altri eventi di segnalazione cellulare all'interno del corpo. 

Nucleoside di adenosina
Figura: nucleoside di adenosina https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

L'adenosina fornisce importanti strutture quadro in alcune vitamine come la B12 e gli enzimi radicali S-adenosil-l-metionina (SAM). 

Diversi derivati ​​dell'adenosina vengono utilizzati in anomalie fisiologiche come la tachicardia sopraventricolare (SVT) e nei soggetti con tachicardia sopraventricolare (SVT). L'adenosina mantiene il ritmo cardiaco modulando la velocità di risposta ventricolare.

L'adenosina interagisce anche con altre molecole derivate dalle purine come le metilxantine. La metilxantina agisce come antagonista dell'adenosina. La metilxantina viene utilizzata per annullare gli effetti farmacologici dell'adenosina. Le metilxantine si trovano in abbondanza nel cioccolato, nel tè, nel caffè, ecc., Alle persone che consumano quantità significative di caffè o tè viene somministrata una maggiore quantità di adenosina per una corretta risposta farmacologica.

caffeina
Figura: Tè e caffè contengono caffiene, ha una somiglianza strutturale con l'adenosina https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

Metabolismo dell'adenosina

L'adenosina viene scomposta dall'enzima chiamato adenosina deaminasi non appena entra nella circolazione sanguigna. L'enzima adenosina deaminasi è presente nei globuli rossi e nelle pareti dei vasi sanguigni. Per maggiori dettagli sul metabolismo dell'adenosina (purina) clicca qui

Il dipiridamolo provoca un aumento della vasodilatazione coronarica inibendo il trasportatore nucleosidico dell'adenosina, che provoca l'accumulo di adenosina nel sangue e provoca la vasodilatazione.

La carenza dell'enzima adenosina deaminasi causa una grave immunodeficienza. 

Altri ruoli importanti dell'adenosina nucleoside

- Vari derivati ​​nucleosidici dell'adenosina agiscono come inibitori della trascrittasi inversa e bloccano il processo di replicazione retrovirale.

- L'adenosina agisce come un agente antinfiammatorio. 

- Il metotrexato innesca il rilascio di adenosina; quindi, agisce come un agente antinfiammatorio.

- È noto che l'adenosina mostra effetti inibitori e soppressivi sul sistema nervoso centrale (SNC).

- L'adenosina sopprime gli effetti dell'alopecia androgenetica. 

L'aumento dei livelli di adenosina causa sonnolenza.

Fosforamidite nucleosidica

Le fosforamiditi nucleosidiche sono sintetizzate da nucleosidi di origine naturale e sintetica. Sono usati per sintetizzare oligomeri nucleotidici o oligonucleotidi. Gli oligomeri nucleotidici sono i brevi frammenti di DNA / RNA. Il gruppo amminico reattivo (esociclico) e l'idrossile presenti nei nucleosidi sintetici e presenti in natura sono adeguatamente protetti per evitare reazioni collaterali non necessarie. La corretta protezione del gruppo idrossile reattivo dell'analogo nucleosidico deve convertirlo nella rispettiva fosforamidite. La fosforamidite viene quindi incorporata nel DNA / RNA sintetico.

nucleoside fosforamidite
Figura: Fosforamidite nucleosidica, l'estremità 5 'è protetta da DMT Il gruppo (4,4′-dimetossitritile) e l'estremità 3 ′ sono protetti dal gruppo cianoetile https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phosphoramidite1.png

La strategia della fosforamidite consente l'incorporazione di analoghi nucleosidici o nucleosidici nel mezzo della catena oligonucleotidica. Il nucleoside deve avere due gruppi idrossilici liberi o un gruppo nucleofilo (mercapto o ammino) e un gruppo idrossile libero per l'incorporazione desiderata. 

Preparazioni di nucleoside fosforamidite

Il processo di sintesi della fosforamidite nucleosidica si completa in tre fasi principali:

Fase 1: il gruppo idrossile libero del nucleoside protetto in presenza di acido debole viene sottoposto a trattamento con fosforodiamidite. La 2-cianoetil N, N, N ', N'-tetraisopropilfosforodiamidite è un'ammidite generalmente utilizzata per la sintesi commerciale di fosforamiditi nucleosidici stabili. 

Passaggio 2: introduzione della base organica N-etil-N, N-diisopropilammina (Base di Hunig) nel terreno per produrre diamidite nucleosidica.

Passaggio 3: la soluzione viene successivamente trattata con un alcool corrispondente al gruppo protettivo del fosfato, come utilizzando 2-cianoetanolo con un acido debole.

I fosforamiditi nucleosidici formati vengono successivamente purificati mediante cromatografia su colonna di gel di silice. 

Purina nucleoside fosforilasi | Funzione fosforilasi nucleosidica delle purine

La fosforilasi nucleotidica purinica (PNPasi) catalizza la conversione reversibile del nucleoside purinico e della purina, come menzionato nella seguente reazione:

Nucleoside purinico + fosfato -> Purina + α-D ribosio-1-fosfato

PNPase è anche noto come inosina fosforilasi e il nome sistematico è purina-nucleoside fosfato ribosiltransferasi

La PNPasi si riferisce alla famiglia delle glicosiltransferasi. La PNPasi agisce sui nucleosidi contenenti zucchero a cinque atomi di carbonio e quindi è chiamata pentosiltransferasi.

fosforilasi nucleosidica purinica
Figura: struttura cristallina della fosforilasi nucleosidica purinica https://commons.wikimedia.org/wiki/File:1rct.png

La PNPasi è attivamente coinvolta nelle vie metaboliche essenziali come il nicotinato, la nicotinamide, la pirimidina e le vie metaboliche delle purine.

L'essenziale gli enzimi della classe glicosiltransferasi sono la timidina chinasi, uridina chinasi, citidina chinasi e deossicitidina chinasi, che catalizzano rispettivamente la fosforilazione timidina, uridina, citidina e deossicitidina.

Importanza clinica: Insieme all'adenosina deaminasi, la PNPasi regola il metabolismo delle purine. La mutazione in uno qualsiasi di questi enzimi provoca l'accumulo di deossiadenosina trifosfati [(d) ATP] che inducono l'apoptosi (morte cellulare programmata) nei linfociti. Tali eventi nei linfociti provocano SCID (immunodeficienza combinata grave). 

Terapia nucleosidica per l'esaurimento mitocondriale

I mitocondri sono gli organelli cellulari che contengono la loro copia del DNA circolare (è noto come DNA mitocondriale o mtDNA). Assomiglia al DNA batterico o singolo cromosoma circolare quindi chiamato cellula all'interno di una cellula.  

Il DNA mitocondriale contiene geni che codificano per l'enzima richiesto nel processo di respirazione per generare l'energia necessaria per far funzionare vari processi cellulari. Quindi, i mitocondri sono conosciuti come la centrale elettrica. Pertanto, il DNA mitocondriale deve essere mantenuto per il corretto funzionamento della cellula e di altre attività cellulari. I cambiamenti nel DNA mitocondriale causano alterazioni nella produzione di energia e nei processi cellulari, con conseguente sindrome da deplezione del DNA mitocondriale. 

I dNTP necessari per la sintesi del DNA mitocondriale sono gli stessi del DNA cellulare ma devono essere presenti in proporzione equilibrata all'interno dei mitocondri. Uno squilibrio nella proporzione dei dNTP all'interno i mitocondri provocano cambiamenti e disallineamenti nel DNA mitocondriale, che portano alla sindrome da deplezione del DNA mitocondriale.

L'introduzione di dNTP o altri elementi costitutivi come i deossinucleosidi può aiutare a trattare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale ripristinando l'equilibrio dei dNTP e riparando il DNA mitocondriale. Questo è noto come terapia nucleosidica.

Puntare i nucleosidi nell'area interessata del corpo è piuttosto impegnativo, rendendo difficile bilanciare i livelli di nucleosidi nel sito target. I ricercatori in questi giorni stanno modificando i nucleosidi per renderli più efficienti per raggiungere il loro sito target. Prendere di mira il nucleoside modificato in questo modo si rivelerà un modo più efficiente per affrontare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale con minori effetti collaterali.

I ricercatori stanno cercando di sviluppare un approccio nuovo, efficace ed efficiente per la produzione di DNA mitocondriale attraverso nucleosidi modificati per combattere la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale. 

I ricercatori si aspettano che questo studio apra la strada per affrontare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale mediante la scelta ottimizzata di utilizzare nucleosidi in combinazioni per risultati efficaci. 

Conclusioni

In questo articolo abbiamo discusso in dettaglio gli importanti aspetti fisiologici del nucleoside di adenosina e della forforamidite nucleosidica. abbiamo anche discusso brevemente dell'esaurimento del DNA mitocondriale in questo articolo.

Intervista Q & A

Q1 L'adenina è un nucleotide?

Risposta: L'adenina è una base azotata purinica (a doppio anello) presente come componente strutturale nei nucleosidi e nei nucleotidi.

Q2. Elencare alcuni derivati ​​dell'adenosina nucleoside?

Risposta: I derivati ​​o analoghi nucleosidici dell'adenosina hanno immense implicazioni fisiologiche e sono spesso usati per servire a diversi scopi. Ad esempio, tecadenoson, soledenoson, N6 -tetraidrofuranile-5'-cloro-5'-deossiadenosina, N- (1S, 2S) - 2-idrossi-ciclopentil adenosina, regadenoson ecc.

Q3. Ruoli importanti dell'adenosina nucleoside?

Risposta: I ricercatori hanno segnalato nucleosidi di adenosina in diverse forme di natura. Si trova ubiquitariamente nel genoma degli organismi viventi, biomolecole essenziali (ATP, ADP, AMP ecc.) E agisce come un messaggero secondario nelle vie di segnalazione cellulare.

Q4. Una funzione essenziale della fosforamidite nucleosidica

Risposta: I nucleosidi fosforamiditi sono usati per produrre oligonucleotidi o nucleotidi oligomerici. L'oligomerico i nucleotidi sono i brevi frammenti di DNA o RNA.

Q5. Dove si trova la fosforilasi nucleosidica delle purine?

Risposta: La fosforilasi nucleosidica delle purine è un enzima essenziale della via di salvataggio per la biosintesi dei nucleotidi; quindi, si trova in molti tessuti. Una quantità molto più elevata di fosforilasi nucleosidica purinica è espressa nelle cellule endoteliali sinusoidali, nelle cellule di Kupffer e negli epatociti. La fosforilasi nucleosidica purinica funge anche da marker di perdita per il danno epatocellulare poiché la sua espressione è più nelle cellule epatiche e molto meno nei muscoli.

Q6. Importanza clinica della fosforilasi nucleosidica purinica?

Risposta: La fosforilasi nucleosidica delle purine e l'adenosina deaminasi svolgono un ruolo importante nella regolazione del ciclo metabolico delle purine. La mutazione della fosforilasi nucleosidica delle purine provoca l'accumulo di dNTP (deossinucleosidi trifosfati) che innesca il meccanismo dell'apoptosi. Tali eventi nei linfociti provocano SCID (immunodeficienza combinata grave).

Q7. Cos'è l'esaurimento del DNA mitocondriale?

Risposta: Lo squilibrio nella proporzione di dNTP nella matrice mitocondriale provoca una ridotta produzione di DNA mitocondriale. Ciò influisce sul corretto funzionamento dei mitocondri poiché ci sono diversi geni sul DNA mitocondriale che si esprimono per svolgere funzioni essenziali. Il DNA mitocondriale alterato non è in grado di svolgere le funzioni essenziali. Questo fenomeno è noto come esaurimento del DNA mitocondriale.

Q8. Qual è il modo migliore per affrontare l'esaurimento del DNA mitocondriale?

Risposta: Puntare i nucleosidi nell'area interessata del corpo è piuttosto impegnativo, rendendo difficile bilanciare i livelli di nucleosidi nel sito target. I ricercatori in questi giorni stanno modificando i nucleosidi per rendere più facile la loro consegna mirata. Mirare al nucleoside modificato in questo modo si rivelerà un modo più efficiente per affrontare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale con minori effetti collaterali.

I ricercatori stanno cercando di sviluppare una terapia nuova, efficace ed efficiente per la produzione di DNA mitocondriale attraverso nucleosidi modificati per combattere la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale. I ricercatori si aspettano che questo studio apra la strada per affrontare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale mediante la scelta ottimizzata di utilizzare nucleosidi in combinazioni per risultati efficaci. 

Q9. Qual è l'importanza clinica della fosforilasi nucleosidica purinica?

Risposta: Insieme all'adenosina deaminasi, la PNPasi regola il metabolismo delle purine. La mutazione in uno qualsiasi di questi enzimi provoca l'accumulo di deossiadenosina trifosfati [(d) ATP] che inducono l'apoptosi nei linfociti. Tali eventi nei linfociti provocano SCID (immunodeficienza combinata grave).  

Q10. Quali sono i gruppi aggiuntivi presenti nella fosforamidite nucleosidica?

Risposta: La fosforamidite nucleosidica ha inoltre un'estremità 5 'protetta da DMT Il gruppo (4,4′-dimetossitritile) e l'estremità 3 ′ è protetta dal gruppo cianoetile

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