Biosintesi: 3 fatti che dovresti sapere

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Biosintesi dei nucleotidi

Le vie per la biosintesi sono classificate in due diversi tipi: via de novo e via di salvataggio. Nei percorsi de novo; le basi nucleotidiche sono sintetizzate da alcuni composti semplici. La struttura di base della base pirimidinica viene prima sintetizzata e poi viene attaccata allo zucchero ribosio. Tuttavia, la struttura strutturale della base purinica è sintetizzata in parte direttamente su una struttura a base di zucchero ribosio. 

5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) + Aminoacidi + ATP + CO2 -> Nucleotide

Nei percorsi di recupero si ottengono basi preformate, riorganizzate e riorganizzate su un'unità di zucchero ribosio. 

5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) + Base -> Nucleotide

Sia il percorso di salvataggio che quello de novo operano per sintetizzare i ribonucleotidi. Tutti i desossiribonucleotidi sono prodotti dai loro corrispondenti ribonucleotidi. Gli zuccheri desossiribosio sono prodotti dal processo di riduzione dello zucchero ribosio presente in un nucleotide completamente formato. Inoltre, il gruppo metile che differenzia la timina dall'uracile (presente rispettivamente nel DNA e nell'RNA) viene introdotto nell'ultima fase del percorso. 

sintesi de novo del ribonucleotide pirimidinico

Nella sintesi de novo per le pirimidine, l'origine dell'anello della struttura strutturale di base è il primo passo. Dopo questo, l'anello viene attaccato a uno zucchero ribosio per produrre un nucleotide pirimidinico. 

L'anello della pirimidina è sintetizzato dall'aspartato e dal carbamoil fosfato. Il bicarbonato e l'ammoniaca sono i precursori del carbamoil fosfato. La sintesi del carbamoil fosfato avviene mediante l'utilizzo di bicarbonato e ammoniaca in un processo a più fasi, con l'utilizzo di due molecole di ATP. Questa reazione è citosolica facilitata carbamoil fosfato sintetasi II. 

Il carbamoil fosfato si comporta con l'aspartato per sintetizzare il carbamoil aspartato. Questa reazione è facilitata da aspartato transcarbamoilasi. Il carbamoilaspartato viene successivamente sottoposto a ciclizzazione per produrre diidroorotato, che viene quindi concertato in orotato mediante il processo di ossidazione.

5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) + Base -> Nucleotide

Sia il percorso di salvataggio che quello de novo portano alla sintesi di ribonucleotidi

L'orotato si lega quindi al ribosio, che è presente sotto forma di PRPP. Questa è la forma attivata di ribosio disponibile per accettare basi nucleotidiche (il PRPP è formato dal ribosio-5-fosfato seguendo la via del pentoso fosfato dopo aver accettato il pirofosfato dalla molecola di ATP). L'orotato si combina con il PRPP per formare un orotidilato pirimidinico nucleotidico (OMP). L'idrolisi del pirofosfato guida questa reazione.

L'enzima denominato orotato fosforibosiltransferasi catalizza la reazione che richiede la produzione di orotidilato. La funzione di questo enzima è simile alle altre fosforibosil transferasi che aggiungono diversi gruppi al PRPP per la formazione di altri nucleotidi. Questo orotidilato successivamente decarbossila per produrre uridilato (UMP). L'UMP è un importante nucleotide pirimidinico e un precursore dell'RNA. Questa reazione si verifica in presenza dell'enzima orotidilato decarbossilasi. 

Sintesi della citidina (pirimidina ribonucleotide)

La citidina è sintetizzata dalla base dell'uracile dell'UMP. Prima della formazione della citidina, l'UMP viene trasformato in UTP. I nucleosidi monofosfati (NMP) vengono convertiti in nucleosidi trifosfati (NTP) nelle seguenti fasi di reazione:

- I nucleosidi monofosfati (UMP) vengono convertiti in nucleosidi difosfati (UDP) e quindi nucleosidi trifosfati (UTP).

- L'UTP formato può essere convertito in citidina trifosfato (CTP) spostando il gruppo carbonile con il gruppo amminico. 

Riduzione dei ribonucleotidi per formare desossiribonucleotidi

I precursori dell'acido desossiribonucleico (DNA) sono i desossiribonucleotidi; la riduzione del ribonucleoside difosfato li forma. Questa conversione è catalizzata dalla ribonucleotide reduttasi. Gli elettroni vengono successivamente trasferiti da NADPH a gruppi solfidrilici o tioli presenti nel sito attivo dell'enzima. Questo trasferimento di elettroni è mediato dall'aiuto di proteine ​​come la tioredossina e la glutaredossina. Il dUMP viene convertito in dTMP mediante l'aggiunta di un gruppo metile. Il gruppo metilene e un idruro in questa reazione è fornito da N⁵, N¹⁰-metilenetetraidrofolato. Successivamente questo N⁵, N¹⁰-metilenetetraidrofolato si trasforma in diidrofolato. Inoltre, questo diidrofolato subisce una riduzione della presenza di NADPH per produrre tetraidrofolato. Questa reazione è facilitata da un enzima noto come diidrofolato reduttasi.

Gli agenti chemioterapici come il metotrexato (ametopterina) e l'aminopterina inibiscono l'attività della diidrofolato reduttasi. Questo analogo del folato ha agito come un inibitore competitivo.

Ribonucleotide delle purine

L'anello purinico è assemblato da una varietà di precursori:

- Glutammina (N3 e N9)

- Glicina (C4, C5 e N7)

- Aspartato (N1)

- N10-formiltetra-idrofolato (C2 e C8)

- CO2 (C6)

sintesi de novo di purine (Biosintesi di purine)

Sintesi de novo di purine (Biosintesi delle purine) inizia con sostanze semplici come bicarbonato e amminoacidi. Le basi puriniche sono assemblate su un anello ribosio a differenza delle pirimidine,

Come la biosintesi della pirimidina, la biosintesi delle purine de novo, richiede PRPP. Tuttavia, nel caso delle purine, il PRPP fornisce la piattaforma su cui le basi azotate vengono sintetizzate in più passaggi. Nella prima fase, lo spostamento del pirofosfato avviene attraverso l'ammoniaca invece di una base preassemblata per la produzione di 5-fosforibosil-1-ammina. 

La glutammina PRPP amidotransferasi catalizza questa reazione, che impedisce l'idrolisi dispendiosa di entrambi i substrati. L'enzima amidotransferasi considera la conformazione del principio attivo solo per il legame del PRPP e della glutammina. L'attività di questo enzima è inibita dall'analogo della glutammina azaserina, che di conseguenza sopprime l'angiogenesi e la neoplasia.

Successivamente, si verifica l'aggiunta di glicina, una serie di formilazione, amminazione e chiusura dell'anello. Questa serie di reazioni porta alla formazione del 5-aminoimidazolo ribonucleotide. Questo 5-aminoimidazolo ribonucleotide ha l'anello a cinque membri completato della struttura purinica. L'aggiunta di anidride carbonica e un atomo di azoto dall'aspartato insieme a un gruppo formile prende parte alla chiusura dell'anello o all'evento di ciclizzazione. Questo alla fine forma inosinate (IMP) che è un ribonucleotide purinico.

La biosintesi delle purine de novo procede come indicato nei seguenti passaggi:

• Il processo di fosforilazione attiva il gruppo carbossilato di una glicina. Successivamente la glicina si accoppia con il gruppo amminico della 5-fosforibosil-1-ammina. Di conseguenza nasce un nuovo legame ammidico e la glicina (gruppo amminico) si comporta come un nucleofilo nelle successive fasi di reazione.

• Il formiato attivato viene quindi aggiunto al gruppo amminico della glicina per produrre ribonucleotide formilglicinammide. In pochi organismi, due diversi enzimi sono coinvolti nella catalisi di questa fase. Un enzima è coinvolto nel trasferimento del gruppo formile mentre un altro enzima avvia il formiato per formare formil fosfato. Il formil fosfato viene quindi aggiunto al gruppo amminico della glicina (la fonte del gruppo formile è N¹⁰-formiltetraidrofolato)

• Il gruppo ammidico viene quindi attivato e convertito in ammidina mediante l'aggiunta di ammoniaca (la fonte di ammoniaca in questo passaggio è la glutammina).

• La ciclizzazione del ribonucleotide della formilglicinammide si verifica per formare un anello imidazolico a cinque membri. Questo anello imidazolico è caratteristico delle purine. Questo processo di ciclizzazione è termodinamicamente favorevole e fattibile.

• L'irreversibilità di questa reazione assicurata dal consumo di una molecola di ATP.

• Il bicarbonato subisce la fosforilazione e quindi reagisce con il gruppo amminico esociclico. Il prodotto formato nella reazione precedente quindi riorganizza e trasferisce il suo gruppo carbossilato all'anello imidazolico. Inoltre, i mammiferi non hanno bisogno di ATP per questo passaggio. Il bicarbonato si lega al gruppo amminico esociclico, successivamente viene trasferito all'anello imidazolico.

• Il gruppo carbossilato imidazolo è ulteriormente fosforilato e il gruppo amminico dell'aspartato sostituisce il fosfato. Questa reazione a cascata in sei fasi collega glicina, formiato, ammoniaca, bicarbonato e aspartato per produrre un intermedio di reazione che contiene tutti gli atomi necessari per la formazione dell'anello purinico tranne due.

Altri tre passaggi completano la sintesi dell'anello. Il fumarato, che è un intermedio nel ciclo di Kreb, viene quindi rimosso, il che di conseguenza facilita l'unione dell'atomo di azoto dell'aspartato all'anello imidazolico. Il gruppo amminico donato dall'aspartato e la contemporanea rimozione del fumarato stimolano la trasformazione della citrullina in arginina. Sono necessari enzimi omologhi per catalizzare questi passaggi nei due percorsi. Un gruppo formile viene aggiunto all'atomo di azoto (la fonte del gruppo formile è N10-formiltetraidrofolato) per formare un intermedio terminale che innesca il processo di ciclizzazione con l'eliminazione delle molecole di acqua per formare inosinato.

Formazione di AMP e GMP

Questo IMP si converte in AMP o GMP viene eseguito in un percorso in due fasi completato a scapito dell'energia. (La sintesi di AMP richiede GTP come fonte di energia, mentre la sintesi di GMP richiede ATP). 

IMP -> XMP -> GMP

L'IMP viene convertito in XMP (xantosina monofosfato) dall'azione dell'IMP deidrogenasi (utilizzare NAD come cofattore)

L'XMP viene ulteriormente convertito in GMP (Guanosine monophosphate) dall'azione dell'XMP-glutammina amidotransferasi.

IMP -> Adenilosuccinato -> AMP

L'IMP viene convertito in adenilosuccinato dall'azione dell'enzima adenilosuccinato sintetasi. L'adenilosuccinato viene ulteriormente convertito in AMP (adenosina monofosfato) dall'azione di enzima Adenilosuccinato Liasi.

Conversione di monofosfati nucleosidici (NMP) in difosfati e trifosfati nucleosidici (NDP) (NTP). 

I nucleosidi difosfati (NDP) sono sintetizzati dai loro corrispondenti nucleosidi monofosfati (NMP) utilizzando una base specifica enzimi come le nucleoside monofosfato chinasi. Ma queste chinasi non discriminano tra ribosio e desossiribosio nei substrati. In generale, l'ATP è la principale fonte di fosfato trasferito poiché è disponibile in concentrazioni più elevate all'interno delle cellule rispetto agli altri nucleosidi trifosfati.

Per esempio, 

Adenilato chinasi

AMP + ATP -> 2 ADP

Guanilato chinasi

GMP + ATP -> PIL + ADP

I difosfati nucleosidici (NDP) vengono convertiti in trifosfati nucleosidici (NTP) dall'azione della chinasi difosfato nucleosidica, questo enzima ha un'ampia specificità. A differenza della chinasi nucleoside monofosfato (che ha una specificità ristretta). 

La nucleoside difosfato chinasi aiuta a catalizzare entrambe le seguenti reazioni:

PIL + ATP -> GTP + ATP

CDP + ATP -> CTP + ADP

Vie di recupero per la biosintesi delle purine

Purine che vengono prodotte come conseguenza della degradazione degli acidi nucleici all'interno della cellula o che si ottengono dalla normale dieta, ma queste purine possono essere nuovamente convertite in trifosfati nucleosidici (NTP) per il riutilizzo da parte dell'organismo. Questo processo è noto come percorso di salvataggio per la sintesi delle purine. Questo percorso coinvolge due enzimi principali: (APRT) adenina fosforibosiltransferasi e (HGPRT) ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Entrambi gli enzimi utilizzano PRPP (che agisce come la loro principale fonte di ribosio-5-fosfato).

APRT catalizza la reazione che coinvolge la formazione di adenilato:

Adenina + PRPP -> Adenilato + PPi

HGPRT catalizza la reazione che coinvolge la formazione di inosinate (inosine monophosphate, IMP). È una molecola precursore per la sintesi di guanilato e adenilato.

Guanina + PRPP -> Guanilato + PPi

Ipoxantina + PRPP -> inosinato + PPi

Esistono percorsi di salvataggio simili per le pirimidine. La pirimidina fosforibosil transferasi si riconnetterà all'uracile, ma non collega la citosina al PRPP.

Conclusioni

La biosintesi dei nucleotidi che di solito coinvolge sia la biosintesi delle purine che delle pirimidine avviene all'interno della cellula come discusso nell'articolo.

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FAQ

Q1. Purina vs pirimidina (segna alcune differenze tra purine e pirimidine)

Risposta: Le basi azotate sono generalmente classificate in due famiglie; vale a dire purine e pirimidine. Sono i mattoni o le unità monomeriche dell'acido desossiribonucleico (DNA) e dell'acido ribonucleico (RNA).

• Le purine sono strutture a doppio anello mentre le pirimidine contengono un singolo anello. Sia le purine che le pirimidine sono strutture eterocicliche (l'anello contiene più di un tipo di atomi costituenti).
• Le purine sono di due tipi fondamentali: adenina e guanina. Mentre, le pirimidine sono di tre tipi fondamentali: timina, citosina e uracile (è presente solo nell'RNA al posto della timina).
• Le purine si degradano per formare acido urico mentre le pirimidine si degradano per produrre ossido di carbondi, ammoniaca e beta amminoacidi.

Q2. Perché le purine si accoppiano sempre con la pirimidina

Risposta: A causa delle proprietà strutturali delle basi azotate, le purine e le pirimidine si accoppiano con la specificità. L'adenina (A) si accoppia sempre con la timina (T) mentre la guanina (G) si accoppia sempre con la citosina (C).

Queste combinazioni di basi azotate hanno la tendenza a formare legami idrogeno tra di loro.

(A) L'adenina forma due legami idrogeno con (T) timina. Considerando che, (G) Guanine forma tre legami idrogeno con (C) Citosine.

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Dott. Abdullah Arsalan

Sono Abdullah Arsalan, ho completato il mio dottorato di ricerca in Biotecnologie. Ho 7 anni di esperienza di ricerca. Ho pubblicato finora 6 articoli su riviste di fama internazionale con un Impact Factor medio di 4.5 e pochi altri sono in considerazione. Ho presentato lavori di ricerca in vari convegni nazionali ed internazionali. La mia area di interesse è la biotecnologia e la biochimica con particolare attenzione alla chimica delle proteine, all'enzimologia, all'immunologia, alle tecniche biofisiche e alla biologia molecolare.